Как разрабатывают российский препарат против ВИЧ

Ведущие лаборатории во всем мире работают над созданием препаратов, которые позволят полностью излечить ВИЧ. Российские ученые создают геннотерапевтический препарат, который уже доказал безопасность и эффективность на клеточных моделях. О том, как продвигаются исследования лекарства от ВИЧ и когда оно может быть зарегистрировано, рассказала старший научный сотрудник Центрального НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора Дина Глазкова.

 — Какие на данный момент существуют разработки препаратов против ВИЧ? Насколько в этом направлении продвинулись зарубежные коллеги?

— Зарубежные коллеги разрабатывают геннотерапевтические препараты от ВИЧ уже давно, первое клиническое испытание было в 1998 году. Другое дело, что все разработки были пока недостаточно успешны, скорее — достаточно неуспешны. Говорить об успехах стало возможно после [результатов] испытаний препарата SB-728-T [американской] компании «Сангамо», которые были опубликованы около двух лет назад. Излечения там не было, но были признаки того, что улучшается иммунный статус и увеличивается число лимфоцитов. Дело в том, что при ВИЧ-инфекции есть вирус, который размножается и губит клетки, и одно из неприятных последствий — это то, что развивается именно дефицит иммунитета, уходят лимфоциты, которые нас защищают. Увеличения числа лимфоцитов они достигли при использовании SB-728-T. Но вирус продолжал размножаться в организме.

Есть еще обширный пласт просто химиопрепаратов, которые разрабатываются для ВИЧ-пациентов. Этими препаратами кормят пациентов на протяжении всей жизни со всеми вытекающими последствиями.

— Самые перспективные исследования сейчас с чем связаны?

— Связаны с генной терапией, в первую очередь, когда вводятся гены, которые разным способом действуют на инфекцию. В нашем случае мы говорим о так называемой внутриклеточной иммунизации, когда гены вводят в клетку и эта клетка становится устойчивой к вирусу: он не может в нее зайти или не может в клетке размножаться. Варианты зависят от гена. Делаем такую вот иммунизированную клетку, которая для вируса недоступна.

— Можете немного подробнее рассказать, как это работает?

— Одно из направлений в этой иммунизации — это удаление рецептора CCR5, который для вируса очень важен, так как является для него «входной дверью». Вирус, когда видит этот рецептор, то именно через него входит в клетку. Для удаления CCR5 существуют разные способы. Мы берем клетки, лимфоциты. Их можно у человека взять, выделить и культивировать в пробирке. Затем в эти клетки, которые в пробирке находятся, мы вводим наши гены, один из которых направлен против CCR5, другой ген защищает клетку на втором этапе, от вируса, который пробрался в клетку несмотря на отсутствие CCR5. Этот второй ген нужен для дополнительной защиты. Далее такие клетки, которые приобрели устойчивость, возвращаются пациенту, он с ними живет, и расчет на то, что в его незащищенные клетки вирус входит и они гибнут, а в защищенные вирус не входит — они остаются и создают ему иммунную защиту и сами борются с вирусом.

— Есть доказательства, что этот механизм эффективен?

— О том, что такой механизм излечения возможен, говорит уникальный случай «берлинского пациента», которому сделали пересадку костного мозга (клеток, которые дают начало всем иммунным клеткам) от донора, у которого была редкая мутация, при которой он не может заразиться ВИЧ. Такие счастливые люди есть, у них мутация в гене CCR5, из-за чего ВИЧ их заразить не может. Пациент с ВИЧ получил клетки, и через какое-то время донорские клетки с устойчивостью заполнили весь организм, и пациент избавился от ВИЧ-инфекции окончательно. За ним долго наблюдали, и только лет через пять после этой пересадки смогли сказать, что этот человек вылечился. Бывают ситуации, когда вирус остается, прячется в резервуаре, и выходит, когда условия для него становятся благоприятными, когда, к примеру, прекращают лечение. Такой вирус может выйти через месяц или два. Тут долго ждали, но впоследствии констатировали, что он излечился от ВИЧ. Таким образом, мы можем говорить о том, что, если мы подселяем человеку такие устойчивые к вирусу клетки, у нас есть шанс этого человека вылечить.

— Как можно повторить такой случай излечения?

— Повторить такой случай, как с «берлинским пациентом», сложно, потому что сложно найти совместимого донора. А еще ведь нужно, чтобы донор был с этой редкой мутацией, которая встречается, если повезет, в одном из ста случаев, а может быть, и меньше. Поэтому пошли другим путем: можно у самого пациента взять клетки, сделать их устойчивыми и вернуть ему. Наш препарат на это и направлен, как и весь наш подход. Кроме препарата, который прошел доклинические испытания, у нас еще несколько вариантов разрабатывается. Собственно, на таком же принципе работает препарат [компании] «Сангамо», который сейчас проходит уже клинические испытания.

— В чем принципиальная разница между нашей разработкой и американской?

— Дело в том, что в «Динавир» мы заложили двойное действие: не только, например, убираем CCR5-рецептор, но и вводим дополнительный ген, который нас страхует, потому что вирус ВИЧ очень изменчивый, легко мутирует и обходит препятствия на своем пути. В том числе некоторые его мутации могут обходить и отсутствие CCR5. «Берлинскому пациенту» очень повезло, у него не было других типов вируса, которые могли бы использовать другую дверку, кроме CCR5. Но в принципе у больных другие типы довольно часто встречаются, поэтому нужен комплексный препарат. Наш препарат комплексный, в нем два механизма действия, которые не дают вирусу размножаться. Этим наш препарат от препарата компании «Сангамо» отличается.

— Комплексным подходом?

— Совершенно верно. Аналогичный подход используется сейчас при терапии ВИЧ — антиретровирусная терапия комбинированная, и она помогает. В генной терапии такой же подход — недостаточно перекрыть один какой-то путь вирусу. Мы сейчас задумываемся о том, что мы к этому препарату будем добавлять еще один ген, который еще дополнительно подстрахует. Мы считаем, что в генной терапии тоже три гена будут успешны.

— Удалось ли доказать эффективность «Динавира»?

— По доклиническим испытаниям есть два основных направления: мы должны показать эффективность и безопасность этого лекарственного препарата. С безопасностью тут все понятно: есть серия тестов, они одинаковые для химических препаратов и для биологических, таких как наш, мы их все успешно прошли, доказали, что препарат безопасен и в больших дозах не вызывает никаких побочных эффектов. В том, что касается эффективности, сложнее, потому что для каждого препарата нужна своя модель. Например, животные, которые болеют этой болезнью, чтобы мы их вылечили и показали, что препарат работает. С ВИЧ сложно, поскольку моделей готовых нет, а на человеке не можем проводить.

— Но на клетках уже есть результаты?

— На данный момент мы показали эффективность препарата на клетках. Есть клетки, их можно заразить.

— Может быть, не 100% сейчас, но очень сильное снижение вируса, практически до нуля. При этом есть еще некоторые моменты, которые мы могли бы улучшить, а именно — доставку препарата. Поскольку когда мы обрабатываем препаратом клетки, то он попадает не во все клетки. Поэтому мы сейчас работаем над улучшением доставки, поскольку от этого улучшится и эффективность препарата.

— На какой стадии сейчас исследования на животных?

— Второй вопрос в том, что нужно все-таки провести исследования in vivo, то есть на каких-нибудь животных. Тут проблема такая, что в принципе есть модель мышей, специально разработанная, так называемые гуманизированные мыши. Их можно заразить вирусом, и он будет себя вести в них, как в теле человека, потому что у этих мышей — человеческие клетки крови, лимфоциты и так далее. Но в нашей стране их, к сожалению, нет. Их можно привезти, но их транспортировка требует особых условий, потому что они изначально не имеют иммунной системы. Если все это сложить, то получается, что мыши стоят очень и очень дорого.

— А сколько таких мышей надо?

— Необходимо не менее 50 животных и отлаженная методика гуманизации. Каждая мышь стоит 300—500 евро, но еще больше стоит работа по гуманизации, содержанию мышей, заражению их вирусом.

— То есть сейчас все уперлось в отсутствие возможности провести доклинические исследования на животных моделях?

— Конечно, прежде чем выйти на клинические испытания, хотелось бы больше быть уверенными, что он у нас in vivo работает. На тех тестах, которые мы уже провели, видно, что он хорошо себя ведет, хотелось бы еще убедиться в этом на животных моделях. Кроме того, мы сейчас подали проект на совместное финансирование с немецкими коллегами, которые работают с такими мышами. Ждем сейчас, будет им это интересно или нет. Если будет интересно, то со следующего года мы начнем проверять уже на этих мышах. С другой стороны, идет строительство собственного вивария в ЦНИИ эпидемиологии, где будут созданы все условия для содержания таких мышей, для их гуманизации, чтобы мы могли сами уже это делать, не зависеть ни от кого, потому что на самом деле заказ таких исследований за рубежом — это очень дорого.

— На какой стадии сейчас исследования по редактированию генома?

— Это более безопасное, хотя и пока менее эффективное воздействие. Тем не менее у нас сейчас более или менее хорошо работает система изменения генома CRISPR-Cas. Есть еще вторая система, которая может что-то прицельно в геноме вырезать, что-то прицельно вставлять и делать уже направленные изменения. Тут более или менее все ясно, потому что изменять надо ген CCR5, и это мы уже делаем. Но поскольку препарат нам нужен комплексный, мы ищем способы, как бы нам вместо этого CCR5 встроить гены, которых нам не хватает для того, чтобы клетка была полностью защищена. Уже работы идут, но есть нюансы. Я думаю, что к тому моменту, когда у нас появятся собственные мыши в виварии, мы уже будем готовы испытывать, и сразу выберем лучшее, и с ним уже будем готовиться к клиническим испытаниям.

— Когда нам ожидать регистрации препарата?

— Регистрация проводится только после клинических испытаний, а клинические испытания в нашем случае — это не меньше года, наверное, на первую стадию, когда безопасность на пациентах смотрится. Года два-три займет вторая стадия, и еще непонятно, сколько от нас потребуют. Первая стадия — безопасность — там очень мало берут пациентов, пять, ну десять. Вторая — когда мы должны показать на этих 5—10, что препарат работает и что это на них хорошо подействовало. Третья стадия — когда мы уже должны набрать много пациентов и показать, что это не случайно у нас пятерых вылечили, а что это действительно в большей части работает. И только после этого нам разрешат регистрировать препарат.

— То есть это через несколько лет?

— Это не следующий год, это лет через пять, по оптимистичным прогнозам. В среднем до 10 лет проходит. Опять-таки клинические испытания — это деньги, производство препарата — это тоже деньги. С другой стороны, мы рассчитываем, что это будет революция, потому что с химиопрепаратами для антиретровирусной терапии уже более или менее все понятно — они работают, но это пожизненно, дорого и токсично для организма.

 

Источник: https://chrdk.ru

Подпишитесь
чтобы получать все новости первым
Похожие материалы дела
6 декабрь 2017

Жизненный цикл ВИЧ

17 ноябрь 2017

ВИЧ/СПИД и грипп

14 ноябрь 2017

Слабоумие и ВИЧ

7 ноябрь 2017

Глобальная стратегия по ликвидации ВИЧ на 2016–2021 гг.